A sarcopenia é uma síndrome geriátrica caracterizada por perda progressiva e generalizada de massa e função do músculo esquelético.
A prevalência relatada desta síndrome, difere conforme a definição, com a população e com o método utilizado para identificar a sarcopenia.
As suas causas são multifatoriais e podem incluir influência genética, imobilidade ou inatividade, fatores endócrinos, inflamação e deficiências nutricionais.
Esses distúrbios envolvem um desequilíbrio entre os mecanismos metabólicos que que determinam o equilíbrio entre a produção (anabolismo) e a degradação (catabolismo) da massa muscular.
Muitas drogas utilizadas, regularmente, para condições comuns podem interagir com alguns destes mecanismos que podem alterar o equilíbrio entre síntese e degradação protéica.
Assim, isso pode levar a um efeito prejudicial ou benéfico na massa e na força muscular.
As drogas amplamente prescritas podem desempenhar um papel importante durante o período de início e desenvolvimento da sarcopenia.
Neste post, analisamos a compreensão atual de como as drogas, comumente prescritas por via oral para as pessoas maduras, podem contribuir positivamente ou negativamente na sarcopenia e na perda muscular, não abordando outras drogas, como terapia hormonal.
Fisiopatologia e perda muscular
Como dito anteriormente, a sarcopenia é uma síndrome geriátrica com múltiplas causas, que pode incluir influência genética, imobilidade ou inatividade física, fatores endócrinos, inflamação e deficiências nutricionais (Figura 1).
Figura 1: Causas mais importantes associadas à sarcopenia. (Fonte: https://www.karger.com/Article/FullText/448247)
Esses distúrbios envolvem um desequilíbrio entre mecanismos anabólicos (produção) e catabólicos (degradação) que controlam a quantidade da massa muscular.
A principal via de produção das fibras musculares (via anabólica) envolve a ativação do gene chamado Akt da rapamicina (mTOR), o que leva ao aumento da síntese de proteínas musculares.
O fator 1 de crescimento de insulina (IGF-1), os aminoácidos de cadeia ramificada, o exercício, a testosterona e os as drogas agonistas beta-2 aumentam esta via e são conhecidos por promover o crescimento muscular.
Durante o processo de envelhecimento, há um declínio dos hormônios que produzem fibras musculares, tais como testosterona, hormônio do crescimento e IGF-1, fazendo com que a síntese protéica diminua.
A resistência à insulina, que ocorre com o envelhecimento e a obesidade, desempenham um papel importante na diminuição da glicose e da proteína disponíveis para a produção muscular.
A atrofia muscular ocorre quando a taxa de degradação da proteína muscular excede a taxa de síntese de proteínas musculares.
As principais vias que degradam as fibras musculares incluem a ativação da via da proteassoma (complexo de proteínas capaz de degradar praticamente qualquer proteína), sob o controle de fatores de transcrição, tais como o do fator nuclear κB (NF-κB).
A inflamação mediada por citocinas e a inatividade física são duas das situações mais importantes que estimulam esses fatores de transcrição, especialmente a sinalização por NF-kB .
A obesidade e algumas doenças, resultam em um aumento das citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6), IL-1 e/ou fator de necrose tumoral alfa, que levam a degradação das proteínas através da ativação de NF-κB.
O envelhecimento está associado a um aumento de algumas citocinas, mas não está claro se é devido apenas à idade ou devido a comorbidades subjacentes que acompanham o envelhecimento.
Muitas drogas administradas, regularmente, para condições comuns podem interagir com alguns desses mecanismos.
Isso pode levar a um efeito prejudicial ou benéfico na massa e na força muscular.
Neste artigo, analisamos a compreensão atual de como as drogas podem contribuir positivamente ou negativamente na sarcopenia e na perda muscular (Figura 2).
Figura 2: Medicamentos orais associados à função muscular. (Fonte: https://www.karger.com/Article/FullText/448247)
1- Sistema Renina-Angiotensina
A renina converte o angiotensinogênio em angiotensina I, e isso é convertido na angiotensina II através da ação da enzima conversora da angiotensina (ECA).
A ECA também produz a inativação de uma outra substancia, a bradicinina.
A formação de angiotensina II resulta principalmente em vasoconstrição, liberação de noradrenalina e secreção de aldosterona, mediada pelos receptores AT1.
Sugeriu-se que os efeitos benéficos das drogas inibidores da ECA e dos bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) produziriam aumento na liberação de oxigênio, causando ações positivas diretas no músculo esquelético.
– Inibidores da ECA
Alguns estudos avaliaram o impacto dos inibidores da ECA na força e no desempenho muscular.
Alguns estudos, mostraram um aumento na força muscular e na velocidade de caminhada quando os inibidores da ECA foram administrados em 641 mulheres maduras.
Outros estudos, encontraram resultados semelhantes, mas com uma melhor velocidade de caminhada em pessoas que administraram inibidores da ECA.
Em outra pesquisa, 130 pessoas maduras receberam perindopril, um inibidor da ECA, ou placebo durante 20 semanas.
Os resultados mostraram, que a distância média de caminhada de 6 minutos foi significativamente melhorada no grupo que administrou perindopril em relação ao grupo placebo.
Melhorar a força muscular e a velocidade de caminhada podem ter um efeito protetor sobre o risco de sarcopenia.
– Bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs)
Os BRAs bloqueiam o receptor de AT1 (receptor da angiotensina II), levando a uma diminuição dos efeitos da angiotensina II no organismo.
Este mecanismo pressupõe que os mesmos efeitos benéficos são esperados no músculo esquelético do que os observados com inibidores da ECA.
Alguns autores mostraram uma associação entre uma diminuição da citocina inflamatória IL-6 e o uso dos BRAs.
Pesquisas recentes, mostram que o bloqueio do receptor AT1 tem efeitos benéficos sobre a remodelagem do músculo esquelético em resposta a uma lesão, com isso conferindo proteção contra a atrofia desuso em sarcopenia.
Em um estudo utilizando ratos mais velhos, sugeriu-se que o tratamento com losartana (um bloqueador dos receptores da angiotensina) melhorou as medidas da função física, diminui a citocina inflamatória IL-6 e aumentou as enzimas protetoras e antioxidantes.
A Universidade Johns Hopkins, está realizando um ensaio clínico para verificar se a losartana pode prevenir a diminuição da força associada ao envelhecimento, o que proporcionará a evidência necessária para esclarecer a associação entre sarcopenia e os BRAs.
2- Drogas hipoglicemiantes orais
Diabetes mellitus é uma síndrome com uma prevalência que pode atingir 25% entre aqueles que tem mais de 65 anos de idade.
A associação entre diabetes e a perda de massa e força muscular é conhecida, mas não é totalmente conhecida como os agentes antidiabéticos influenciam essa associação.
É quase impossível diferenciar o efeito de medicamentos antidiabéticos orais para diabetes mellitus.
Entretanto, recentemente foi publicada uma revisão sobre como os antidiabéticos orais podem afetar a atrofia muscular.
As classes de antidiabéticos orais mais associadas aos distúrbios musculares são:
– Biguanidas
O mecanismo de ação da metformina é desconhecido, mas parece atuar aumentando a sensibilidade à insulina.
No entanto, os efeitos da metformina no músculo ainda são incertos e, portanto, uma questão de debate.
Pesquisadores mostraram uma relação entre o tratamento com metformina e a redução das citocinas pró-inflamatórias, independentemente dos níveis da glicose.
No entanto, mostrou-se que a metformina provoca uma diminuição da produção das fibras musculares mediados pelo gene mTOR.
Atualmente, há um ensaio clínico que examina o uso de metformina na prevenção do desenvolvimento da sarcopenia em pessoas idosas com pré-diabetes.
– Tiazolidinedionas
Esta classe de hipoglicemiantes orais, também conhecida por glitazonas, é um agonista de receptores PPARs (receptores nucleares da insulina), com alta habilidade para aumentar a sensibilidade à insulina e, possivelmente, seus efeitos para aumentarem a produção de fibras musculares.
Estudos em camundongos, mostraram diminuição na proteólise (quebra de proteínas) e atrofia muscular com o uso de rosiglitazona (uma droga desta classe)
– Sulfoniluréias
As sulfonilureias são drogas pertencentes a uma ampla classe, que agem bloqueando os canais de potássio e, com isso, produzindo um aumento na secreção da insulina.
Alguns estudos utilizando células, mostraram indução de degradação celular com doses terapêuticas de sulfonilureias, o que pode levar à atrofia muscular.
As glinidas (outra classe de drogas hipoglicemiantes) agem de uma maneira semelhantemente as sulfonilureias, mas com um tempo de ação mais curto, por isso, também, pode causar atrofia em animais experimentais.
No entanto, os efeitos musculares destas drogas em seres humanos são desconhecidos.
– Incretinas
Estas drogas hipoglicemiantes orais inibem uma enzima chamada dipeptidil peptidase IV, que é responsável pela degradação da incretina endógena.
Elas têm efeitos de aumento de produção de fibras musculares e impedem a degradação das células musculares. Além disso, produzem melhora na sensibilidade à insulina e na utilização de oxigênio muscular.
Apesar de serem drogas, relativamente, novas, essas ações benéficas no músculo tornaram estes medicamentos como sendo muito promissores contra atrofia muscular e sarcopenia.
Leia mais sobre: Hipoglicemiantes orais
3- Estatinas
As estatinas são drogas utilizadas para diminuir o colesterol, amplamente utilizados para reduzir o risco cardiovascular, inclusive nas pessoas maduras.
Embora, essas drogas sejam bem toleradas, os efeitos colaterais musculares são bastante comuns e podem afetar até 29% dos pacientes, tornando-se o principal motivo para a retirada destes fármacos.
Esta toxicidade muscular é uma síndrome que pode causar mialgia (dor muscular), fraqueza muscular e escurecimento da urina.
É dependente da dose, portanto, estes efeitos são revertidos com a diminuição da dose ou com a interrupção do tratamento.
Alguns estudos relacionaram essa toxicidade muscular com fraqueza muscular.
Em uma pesquisa de 3 anos, 774 pessoas maduras foram acompanhadas. E, os pesquisadores associaram maior diminuição da força muscular e aumento do risco de quedas em pacientes tratados com estatinas, em comparação com aqueles pacientes que não foram tratados.
Leia mais sobre: Estatinas ligadas ao maior risco de diabetes em mulheres idosas
4- Vitamina D
A vitamina D desempenha um papel importante em numerosos processos fisiológicos, e sabe-se que tem uma gama muito maior de vantagens do que manter níveis séricos adequados de cálcio.
Muitos estudos sugeriram que a vitamina D está relacionada à força e a fragilidade muscular.
Os baixos níveis de vitamina D são comuns, especialmente nas pessoas maduras, onde a prevalência pode chegar a 50%.
Há evidências que sugerem que a deficiência prolongada desta vitamina está associada a insuficiência muscular grave e a perda de massa e força muscular.
Em um estudo de 3 anos, níveis mais baixos de vitamina D foram associados com a diminuição da força e na massa muscular. Alguns estudos associam essa fraqueza e perda de massa muscular com alterações na morfologia muscular, demonstrando uma atrofia das fibras musculares.
Além disso, parece haver um risco aumentado de um declínio no desempenho físico com baixos níveis de vitamina D.
Em um estudo, utilizando 1.155 participantes com idade maior que 65 anos e baixos níveis de vitamina D, foram associados a um desempenho físico fraco, medido por uma bateria de testes, incluindo a velocidade de caminhada, a capacidade de ficar de uma cadeira e a capacidade de manter o equilíbrio em posições progressivamente mais desafiadoras.
A força muscular e o desempenho físico estão ligados ao risco de queda, e há uma grande evidência de baixos níveis de vitamina D associados ao risco de quedas nos idosos.
Portanto, a suplementação com vitamina D nas pessoas maduras pode ser importante para a preservação da função física e a redução do risco de queda.
Em outras palavras, a suplementação de vitamina D demonstrou ter efeitos benéficos, aumentar a força muscular e o desempenho, e muitas sociedades que estudam a sarcopenia recomendam a verificação dos níveis de vitamina D e a suplementação, se baixa, em todos os pacientes sarcopênicos.
Leia mais sobre: Os benefícios da Vitamina D
5- Alopurinol
O alopurinol é uma droga amplamente utilizada para o tratamento de gota.
Sua maneira de agir envolve a redução dos níveis sanguineos de ácido úrico pela inibição de uma enzima, chamada xantina oxidase (XO).
Alguns autores demonstraram uma relação entre a ação da XO e diminuição da massae força muscular em animais idosos.
Alguns estudos demonstraram que a inibição desta enzima reduziu os níveis de degradação muscular, mantendo a massa muscular e reduzindo a caquexia (síndrome complexa e multifatorial que se caracteriza pela perda de peso, atrofia muscular, fadiga, fraqueza e perda de apetite), em animais.
Mais recentemente, em humanos, um estudo, após análise de 3.593 pacientes por 10 anos em uma unidade de reabilitação, demonstraram uma maior melhora em pacientes tratados com alopurinol em comparação com os não tratados, sugerindo associação entre a droga e funcionalidade melhorada.
Portanto, é razoável pensar que um inibidor de XO, como o alopurinol, pode prevenir a atrofia muscular ou mesmo a sarcopenia.
6- Formoterol
Esta droga, um agonista beta-2, utilizado para tratar broncoespasmo associado à asma, tem sido associado a um aumento da síntese protéica, diminuição da degradação celular e aumento da regeneração muscular.
Este fato introduziu o uso de agonistas beta-2 como uma possível droga para o tratamento da caquexia.
Em um estudo usando ratos afetados pela caquexia do câncer, o tratamento com formoterol reduziu o desgaste muscular e não alterou, negativamente, a função cardíaca.
Leia mais sobre: Os agonistas beta-2
Conclusão
Neste post, descrevemos que algumas drogas orais, amplamente prescritas, podem ter um efeito na musculatura.
Embora, esses resultados não sejam suficientemente fortes para sustentar qualquer recomendação, há evidências crescentes que mostram que existe uma associação entre drogas e músculos, e elas podem atuar como um gatilho para desenvolver sarcopenia e fragilidade.
Mais pesquisas são necessárias para esclarecer a maioria dos aspectos mencionados nesta revisão.
Fonte:
https://www.karger.com/Article/FullText/448247
Crédito da Imagem:
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